原料藥的雜質(zhì)研究與控制

時(shí)間：2024-10-21作者：湖北森清藥業(yè)有限公司瀏覽：72

原料藥質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭。其中，雜質(zhì)的研究與控制事關(guān)藥品的臨床*性，因而成為原料藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。藥品臨床使用中的不良反應(yīng)除取決于藥品本身的藥理活性外，有時(shí)還與藥品中的雜質(zhì)密切相關(guān)，須嚴(yán)格控制。




從雜質(zhì)來(lái)源分析，幾乎不可能除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)，也沒(méi)有必要。通過(guò)選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確分辨與測(cè)定雜質(zhì)含量，綜合藥學(xué)、毒理學(xué)及臨床研究的結(jié)果，確定雜質(zhì)的合理限度，通過(guò)對(duì)起始原輔料的源頭控制、制備工藝的過(guò)程控制、包裝材料、貯藏條件及有效期的確立等終端控制措施，將雜質(zhì)控制在*合理的范圍內(nèi)是雜質(zhì)研究的較終目的。
可見(jiàn)，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒▽?shí)現(xiàn)各類(lèi)雜質(zhì)的檢出與識(shí)別在雜質(zhì)研究中居于重要的基礎(chǔ)地位。
01
                                                  1 原料藥雜質(zhì)的分類(lèi)與基本研究的思路

雜質(zhì)是指在藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等過(guò)程中產(chǎn)生或引入影響藥物純度的物質(zhì)，在人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求**協(xié)調(diào)會(huì)(International Conference on Harmonization，ICH)指南的Q3A(R2)中，將藥品雜質(zhì)分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)(inorganic impurities)、**雜質(zhì)(organic impurities) 和殘留溶劑(residual solvents)3 類(lèi)。

雜質(zhì)研究與控制的基本思路，是從雜質(zhì)來(lái)源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過(guò)雜質(zhì)譜分析*掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類(lèi)潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)。
跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)*性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。
同時(shí)，通過(guò)雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來(lái)源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過(guò)產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭系統(tǒng)*地把控藥品雜質(zhì)，從而保證藥品的質(zhì)量及*性。
也就是說(shuō)，雜質(zhì)研究與控制的內(nèi)容涉及雜質(zhì)分析方法的建立與驗(yàn)證、雜質(zhì)確認(rèn)、雜質(zhì)限度的確定及雜質(zhì)控制諸多方面。
分析方法的建立與驗(yàn)證要結(jié)合雜質(zhì)的不同特點(diǎn)對(duì)分析方法進(jìn)行系統(tǒng)研究和驗(yàn)證，目的是使建立的分析方法適合于相應(yīng)檢測(cè)的要求;
雜質(zhì)確認(rèn)包括特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)的確認(rèn)、毒性(生物活性)雜質(zhì)與一般雜質(zhì)的確認(rèn)和雜質(zhì)譜分析等，目的是為雜質(zhì)控制及限度確定提供依據(jù);
雜質(zhì)限度的確定是在綜合雜質(zhì)的特性、可接受水平、大生產(chǎn)能達(dá)到的水平基礎(chǔ)上制訂*合理的限度;
雜質(zhì)的控制是根據(jù)雜質(zhì)研究結(jié)果，通過(guò)原輔料的源頭控制(來(lái)源與質(zhì)量)、制備工藝的過(guò)程控制(關(guān)鍵步驟與工藝參數(shù))、穩(wěn)定性控制(貯藏條件、有效期確定)等措施使雜質(zhì)控制在*合理范圍。


                                             2 原料藥雜質(zhì)研究與控制的基本現(xiàn)狀及重點(diǎn)關(guān)注
在原料藥的研究中，雜質(zhì)的檢出及控制至關(guān)重要。原料藥的雜質(zhì)是否能被*準(zhǔn)確的控制，直接關(guān)系到藥品的臨床*性、質(zhì)量可控性及產(chǎn)品穩(wěn)定性。
所以，雜質(zhì)研究是原料藥質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)外藥品研發(fā)中重點(diǎn)關(guān)注、不斷深入、快速發(fā)展的領(lǐng)域。隨著人們對(duì)于藥物研發(fā)規(guī)律認(rèn)識(shí)的不斷深入和分析技術(shù)的不斷發(fā)展，雜質(zhì)研究的理念逐漸系統(tǒng)化，監(jiān)管措施也日臻成熟。
**上有關(guān)雜質(zhì)控制的指導(dǎo)原則有


ICH 發(fā)布的Q3A(R2)、Q3B(R2)、Q3C(R5)和M7[8-9];
歐洲藥物管理局(EMA)發(fā)布的EMEA/CHPM/CVMP/QMO/450653/2006、CPMP/QWP/1529/04、CPMP/SWP/5199/02、EMEA/CHPM/QWP/251344/2006、EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/ 2009;
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的NDAs、Genotoxic andCarcinogenic Impurities in Durg Substances andProducts(draft)、ANDAs ;
澳大利亞藥物管理局(TGA)發(fā)布的Impurities in Existing Drug Substances and Products (draft)等。


同時(shí)，中國(guó)藥典2005 年版起即收載了雜質(zhì)研究的相關(guān)指導(dǎo)原則，并于2005年發(fā)布了我國(guó)一個(gè)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，這對(duì)我國(guó)藥物研發(fā)中的雜質(zhì)研究起到了一定的規(guī)范和指導(dǎo)作用。

隨著對(duì)原料藥雜質(zhì)研究的不斷深入，遺傳毒性雜質(zhì)、金屬雜質(zhì)、抗生素雜質(zhì)等的檢測(cè)及控制成為近幾年原料藥雜質(zhì)研究與控制中的重點(diǎn)，并**了重要進(jìn)展。





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